近日，我科收住了3名以突发性精神异常及癫痫发作为首发症状的患者，她们均属于年轻的女性患者，既往身体健康状态良好，同时发病前也并无感染，外伤等特殊病史，按照一般神经及精神科的诊断思路，经常会认为是脑炎或原发的精神异常。但是通过详细的问诊及检查，一种少见的疾病逐步进入了我们的视野，即“抗NMDA受体脑炎”。
第一名患者是一名28岁的女性，育有一子，既往有畸胎瘤。发病后，首先表现为近期记忆力严重减退，随后出现了癫痫的发作以及严重的精神异常。很快，患者出现了明显的意识内容的减退和不自主运动，同时呼吸，心率均出现了较大的波动，呼吸道分泌物也明显增加。我们对其进行了详细的检查，常规的检查项目均未见到明显的异常，但患者的脑脊液及血清中均发现了NMDA受体抗体（脑脊液1:，血清1:32）。我们及时给予了其大剂量丙种球蛋及激素冲击治疗，同时对其实施了卵巢畸胎瘤的切除术，术中及术后的病理均证实为卵巢成熟的畸胎瘤。在接受手术后，该患者转移到ICU接受了严密的观察及支持治疗，同时也再次应用了丙种球蛋白及激素联合的冲击治疗。在克服了呼吸心跳节律紊乱，肺部感染，胃肠道功能异常等严重的问题后，该患者的意识内容逐渐恢复，不自主运动及癫痫也明显好转。在经过长达3个月的治疗后，该患者痊愈出院，但近期记忆力还是受到了一定的影响
第二名患者是一名27岁的女性，尚未生育，既往体健。以癫痫样发作起病，随后出现了精神的异常。很快，患者的意识内容出现了轻度的下降。同时呼吸道分泌物也出现了轻度的增加。我们对其进行了详细的检查，除了在脑脊液及血清中发现抗NMDA受体阳性外（脑脊液及血清中均为1:10），并未见到明显的异常。在给予反复多次的丙种球蛋白及激素的冲击治疗后，患者的病情很快得到了缓解，精神异常，意识内容及呼吸道分泌物均恢复了正常。经过近1个月的治疗后，该患者痊愈出院，并未留下明显的后遗症。
第三名患者是一名14岁的年轻女性，既往有桥本氏甲状腺炎。以癫痫样发作及头痛起病，随后出现了明显的精神异常，意识内容的下降，不自主运动，严重的肌张力障碍，以及呼吸道分泌物的增加。我们同样也对其进行了详细的检查，发现其有双侧的卵巢囊肿，同时，在脑脊液中，NMDA受体抗体也是阳性的（1:32），但在血清中并未发现NMDA受体抗体。其余相关检查并未见到明显的异常。在咨询内分泌科除外了桥本氏脑炎的基础上，我们将其诊断为抗NMDA受体脑炎。该患者立即接受了丙种球蛋白及激素的冲击治疗。为了进一步明确双侧卵巢病变的性质，我们请妇科对其实施了腹腔镜探查术，术中及术后活检均证实为良性的卵巢囊肿。术后，患者被转移到ICU进一步接受了严密的观察及支持治疗，同时也再次给予了丙种球蛋白及激素的冲击治，患者生命体征的到了稳定，但意识内容，不自主运动及严重的肌张力障碍并未得到明显的改善。随后，我们调整为应用利妥昔单抗对其进行治疗，在更换治疗方案后，患者一时水平逐步得到了恢复。在经过反复的利妥昔单抗的治疗后，患者的自主意识得到了恢复，肌张力障碍及不自主运动也得到了明显的好转。随后，经过长达4个月的治疗后，患者出院，但是仍遗留了明显的肌张力障碍以及智力水平的而下降。
从大的分类来讲，抗NMDA受体脑炎属于边缘叶性脑炎（Limbicencephalitis，LE）的一种。LE是一种以近记忆缺失，精神行为异常和癫痫发作为特点的中枢神经系统炎性疾病，急性或亚急性起病，其发病部位可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构，属于一种常见的自身免疫性疾病，具有多种临床和免疫学变异型。可根据其病因分为三大类：1.病毒感染所致LE；2.自身免疫性LE（副肿瘤性LE：包括抗NMDA受体脑炎；非副肿瘤性LE）；3.病因未明的LE。其典型的临床表现包括：迅速进展的烦躁、易激惹、抑郁、睡眠障碍、癫痫、幻觉以及短期记忆障碍。大多数患者神志恍惚但相对安静，不断重复同样的问题，有时出现发作性凝视，精神运动性或颞叶癫痫较全面性发作常见。其中亚急性起病，在数天或数周内进展的短期记忆障碍是LE的特征性表现，但临床常被忽视，可能因患者精神严重混乱，或被其他症状所掩盖。
抗NMDA受体脑炎则属于LE常见的类型之一。最初抗NMDA受体脑炎仅限于患卵巢畸胎瘤的年轻女性，随后证实，男性成人和儿童也可发生本病，其病因包括畸胎瘤，感染，遗传等多种因素。目前研究表明，抗NMDA受体脑炎是一类由于神经元表面NMDA受体可逆性减少所致的神经元功能障碍性疾病，而非不可逆的退行性变。临床证据也表明主要是体液免疫介导本病。针对细胞外NMDA受体NRl亚基N末端的抗体是该病的致病原，脑脊液或血清抗体滴度与患者的临床表现相关。
从发病人群及年龄来讲，抗NMDA受体脑炎以年龄小于18岁多见，男女之比为1:3；也可见于任何年龄段，患者中有40%～50%伴肿瘤，其中大部分为成熟性卵巢畸胎瘤，少数为纵隔畸胎瘤、睾丸畸胎瘤，甚至小细胞肺癌或神经母细胞瘤。畸胎瘤的发生与年龄和性别相关，女性多见，男性少见，同时患者发病年龄越小，肿瘤检出可能越小，但无肿瘤者也可能与随访时间较短有关。
从临床表现而言，抗NMDA受体脑炎临床表现一般分5期，但各阶段并无严格界限。1.前驱期：早期症状不典型，在精神症状出现前多数呈类感冒症状，发热、头疼、疲劳、周身不适等2.精神病期：常表现为急性精神病或精神分裂症。精神症状可包括焦虑、情绪不稳、抑郁、行为和性格改变，偏执、妄想、幻觉、意识改变、肌张力障碍、言语减少或缄默状态等，少数情况下表现为暴力倾向，如打人、咬人等，精神症状出现3～11d后向无反应期过渡，常需镇静药物改善症状。3.无反应期：此期患者激惹与无动症状交替出现，对刺激反应减弱或反常，部分患者表现为喃喃自语，或有模仿语言。此期缓和后可出现中枢性通气不足（需要机械通气辅助呼吸）、运动障碍以及自主神经功能紊乱。4.不随意运动期：运动障碍最常见为口面不自主运动。还可出现角弓反张、肌张力增高、手足徐动、肌阵挛、肌颤、失张力及节律性收缩；自主神经功能紊乱表现为心动过速、心动过缓、心律失常、唾液分泌过多、瞳孔散大、呼吸急促、血压不稳（增高或减低）、排尿不连续、勃起功能障碍等。5.逐渐恢复期：经历过前几个阶段后，大多数患者逐渐康复（75%），少数遗留严重残疾或死亡。
从辅助检查结果来看，80%患者在疾病发生早期即可出现脑脊液改变，包括细胞数增高，蛋白增加，寡克隆带的出现等。对大多数患者而言，脑电图检查无特异性，全程视频脑电图检查对于明确抽搐发作的诊断和合理治疗必不可少。头部MRI表现无特异性。CT扫描和超声检查一般用于排除机体内部肿瘤，多数患者可发现卵巢畸胎瘤。血清及脑脊液中发现抗NMDA受体抗体具有重要意义。
抗NMDA受体脑炎的诊断尚无统一诊断标准，主要依据是特征性临床表现、头MRI改变、脑电图表现、血清或脑脊液中检测到高度特异性抗NMDA受体抗体以及对免疫疗法有效反应确诊。同时还需肿瘤筛查，尤其是卵巢畸胎瘤、睾丸畸胎瘤、神经母细胞瘤等，由于合并其他肿瘤的发生率很低，因此没必要定期行全身扫描检查图。但女性患者对于卵巢畸胎瘤的监测应至少持续至脑炎恢复后2年以上。需与抗NMDA受体脑炎鉴别的疾病有：病毒性脑炎，自身免疫性疾病，遗传代谢性脑病等。疾病早期注意与精神疾病(如精神病、精神分裂症)、恶性紧张症、抗精神病药物恶性综合征及嗜睡性脑炎等相鉴别。
对于抗NMDA受体脑炎最佳治疗包括一系列方法如肿瘤切除、免疫治疗、重症监护、康复锻炼和物理治疗，但对于精神异常很难控制。尽早切除肿瘤对预后改善很重要。但未行肿瘤切除而仅给予免疫治疗也可能使患者病情恢复，但接受重症监护和通气支持的时间可能会显著延长。对未检测到肿瘤患者可考虑使用利妥昔单抗治疗。抗NMDA受体脑炎早期临床表现不典型与病毒性脑炎较难鉴别，故对大多数患者仍需抗病毒治疗。目前认为：本病的治疗主要为免疫疗法和肿瘤切除；一线免疫疗法包括肾上腺皮质激素、丙种球蛋白和血浆置换；二线免疫疗法包括利妥昔单抗和（或）环磷酰胺的单独使用与联合使用，不伴肿瘤和诊断较晚患者可直接选用后者。
抗NMDA受体脑炎患者的临床症状较重，但预后相对较好，据统计分析显示，约75%的患者在接受免疫治疗、畸胎瘤切除后能够完全恢复，25%遗留有记忆、认知或运动障碍等，但死亡病例少见。存在畸胎瘤，尤其是发病4个月内行畸胎瘤切除联合免疫治疗的患者，较未存在肿瘤的患者临床预后好。20%～25%存在复发风险，其中未发现畸胎瘤或合并畸胎瘤，但未行畸胎瘤切除术或延迟手术治疗者，复发可能性更大。
抗NMDA受体脑炎诊治流程
在我科诊治的三例患者，起病均不典型，与病毒性脑炎或原发性精神病很容易混淆。在疾病的进展过程中，均分别出现了不同程度的自主神经功能障碍，通过及时的检查，我们很快明确了抗NMDA受体脑炎的诊断。通过肿瘤切除，丙种球蛋白及激素的冲击治疗，利妥昔单抗的应用，以及对基础生命体征的强力支持，三名患者均得到了恢复，但第一名及第三名患者还是留下了一定程度的后遗症。所以，抗NMDA受体脑炎并不少见，尤其对于首先出现精神障碍，继之出现语言障碍、中枢性通气不足以及自主神经功能紊乱，再次出现锥体外系表现，如肌张力异常、口面部异常运动的儿童和年轻女性，应进行抗NMDA受体脑炎的排查。早期诊断对于有效治疗、减少并发症及改善预后具有十分重要的作用。
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