最近,mitchell等使用rtx治疗了8例活动性、类固醇抵抗graves眼病和1例非活动性graves眼病患者研究显示,5名患者(55%)出现don临床表现外周b细胞耗竭之前,尽管两名患者接受了足量rtx(1000mg,2次)治疗,但是6名患者仅接受了500mg剂量,2次滴注,另1名3次
使用rtx治疗graves眼病的原理是阻断病原性自身抗体的生成,b细胞耗竭涉及抗原提呈和炎症细胞因子的生成自从第一篇有关rtx成功治疗了1名中、重度graves眼病患者的研究报道之后,rtx已经在43名grav优甲乐es眼病患者中进行了研究,且大多数为非对照性研究
靶向b细胞
结论
yangmingyan
igf-1r与tsh-r共同表达在graves眼病患者眼窝成纤维细胞上替妥木单抗(rv001)是一个完全人源化的单克隆抗体,它能够与igf-ir细胞外亚基结构域结合,已作为多种实体瘤和淋巴瘤的治疗方法最近的研究表明,它能够减少正常细胞和graves眼病成纤维细胞增殖目前,替妥木单抗正处于活动性graves眼病患者2期随机安慰剂对照临床试验中该研究在美国和欧洲进行,计划招募80-100名患者,预计2016年完成
炎症细胞因子在引发和维持炎症反应中起着主要作用研究显示,肿瘤坏死因子-α(tnf-α)在graves眼病和其它自身免疫性桥本氏病应吃什么药疾病中具有重要作用抗tnf药物依那西普是一个二聚体融合蛋白,含有人75 kda tnf-α受体胞外配体结合域依那西普与tnf特异性结合,阻断tnf与细胞表面受体结合paridaens等使用依那西普治疗了10例活动性graves眼病患者,有6例患者无应答而且,到目前为止,还没有研究报道依那西普的疗效和副作用优于ivmp
数十年来,由于没有令人信服的数据支持其它与现有药物有相同或更好抗炎作用和免疫抑制作用,类固醇类药物一直是活动性graves眼病治疗一线药物多数研究表明,皮质类固醇能够降低眼窝炎症和充血
因此,rtx疗法去除b淋巴细胞和短寿命浆细胞,留下长寿命浆细胞抗体生成因而得以维持,即使外周b细胞桥本氏病应吃什么药耗竭,其水平也不会改变
多达20%患者对任何剂量的类固醇治疗均无应答,更为重要的是,超过4%患者出现疾病进展,并且由于抑制眼窝内视神经,患者容易发生甲状腺相关性眼病视神经病变(don)
由于上述原因,在过去几年内,基于现有新型药物靶向作用于graves眼病病理机制中不同抗原的假设,人们发现了免疫抑制替代疗法
靶向igf-1受体
通常情况下,口服泼尼松(0.5-1mg/kg/d)后一周内病情即有所改善,随后逐渐将剂量减小到维持改善病情所需的最小剂量但是如果延长治疗时间,可能会产生长期副作用,包括肝毒性、库欣综合症、骨质疏松症、白内障、青光眼和糖尿病
靶向tsh受体
近来,越来越多的研究表明,静脉甲泼尼龙(ivmp)冲击治疗更为有效,其所亚临床甲减饮食引起的副反应比口服大剂量泼尼松少但是,该疗法的局限性是,相当大一部分(20-30%)活动性graves眼病患者对ivmp无应答,而另有约10-20%的患者停止治疗后容易复发
在自身免疫性疾病中,自身抗体可能是致病的原因,它们直接与特异性受体结合(例如:graves病甲状腺细胞膜上tsh受体)或在组织中形成免疫复合物,局部激活补体反应,从而诱导炎症b细胞也是重要的抗原提呈细胞,有助于引发自身免疫反应
研究表明,rtx也能够影响graves眼病患者外周血t细胞8例活动性严重graves眼病患者接受rtx治疗,剂量为1000mg和500mg,每2周一次,并于给药后给予抗过敏药尽管所有患者都出现b细胞耗竭,但是,正如所期望的,表达igf-1r的t细胞亚甲状腺癌的晚期症状群水平较治疗前降低,也与临床症状改善有关rtx治疗后igf-1r和t细胞降低继发于b细胞降低,继b细胞耗竭后出现这种作用机理是否是rtx改善graves眼病临床症状的基础,或仅仅是治疗的偶然现象,需要进一步的研究来证明
graves眼病是graves病最常见的甲状腺外表现,以眼眶组织炎性反应为特征,也就是说,由于成纤维细胞(前脂肪细胞)合成异常,脂肪量增多,从而导致眼肌、眼眶结缔组织和组织重塑
利妥昔单抗(rtx)是fda批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤、ra和韦氏肉芽肿瘤的药物,但是,也被用于治疗适应症以外的多种自身免疫性疾病rtx是一个人鼠嵌合的单克隆抗体,靶向作用于b淋巴细胞抗原,即人类b淋巴细胞特异性抗原与桥本病有关的症状b淋巴细胞抗原至少在95%的b细胞上表达(从不成熟到成熟的b细胞),但是,在产生抗体的浆细胞中不表达
graves眼病免疫疗法的靶点
最近的两项报道强调rtx可能对graves眼病患者有效,即使在低于目前的自身免疫性类风湿性关节炎治疗剂量下也仍有效salvi等报道,注射该药物仅100mg后,由于细胞因子瞬间释放产生不良反应,2例患者停止滴注rtx研究显示,该rtx能够诱导所有的外周b细胞耗竭,改善非活动性graves眼病
b细胞耗竭疗法的治疗益处突出了b细胞在促进人类自身免疫性疾病中的作用b细胞参与多种免疫反应继抗原特异性增殖之后,b细胞进入生发中心,改变抗原受体,产生长寿记忆性b细胞集合体,负责生成和维持血清抗体水桥本氏病饮食平
2. 白介素-6(il-6)
在人体中,rtx治疗自身免疫性疾病的作用机制仍不清楚,据称主要与它直接b细胞耗竭作用或间接影响自身抗体生成的作用值得注意的是,对治疗产生应答并不总是与b细胞完全耗竭有关,rtx可能不影响血液中自身抗体在rtx治疗ra的临床试验中,rtx有效减轻症状,通常在8-16周内病情有所改善
cawood等的早期研究显示,il-1体外刺激眼窝成纤维细胞增殖,在培养液中加入烟草提取物后,活性增强,但是这种作用能够被抗il-1抗体抑制尽管这些数据表明,阻断il-1信号通路可能有益于治疗活动性graves眼病,但是这一假设还未在临床试验中验证
目前可以利用的物质为tsh-r小分子,两组研究人员对它们在甲状腺甲状腺结节的症状细胞和眼窝成纤维细胞中的作用进行了研究他们的研究为开发tsh-r拮抗剂提供了重要的线索这些小分子可作为tsh-r激动剂(激活受体)、中性拮抗剂(抑制激动剂引起的受体激活)、反向激动剂(抑制激动剂引起的受体激活,同时也抑制基础和组成性激活)发挥作用
最近由欧洲graves眼病小组中心对活动性graves眼病患者进行的一项大型、多中心临床试验中,大约70%的患者接受大剂量ivmp(累积剂量7.5g)冲击治疗后炎症得到改善,大剂量ivmp作用强于中剂量(5g)和小剂量(2.5g),但是仅有50%患者眼肌功能获得改善
编辑:
因此,tsh-r拮抗剂也能够抑制graves眼窝成纤维细胞上tsh-r的激活,这代表了一种新型的graves眼病治疗方法除此以为甲状腺病会遗传吗,还有另一个小分子tsh-r拮抗剂,即ncgc它能够抑制眼窝成纤维细胞上tsh-r配体,进而使透明质酸在眼窝内累积这些研究发现支持强效tsh-r拮抗剂在将来有益于治疗graves眼病这一假设
3. 白介素-1(il-1)
研究显示,经托珠单抗治疗后,18例患者临床活动性评分得到改善,13例患者眼球突出度降低,15例患者眼活动能力提高,1例患者压缩性视神经病变得到改善,不需要眼窝减压术这些初步的阳性结果值得进行深入的临床试验
在过去几年内,使用新型免疫抑制剂作为未来graves眼病的潜在治疗方法已经成为一个颇受关注的新的研究领域现有的数据已显现出一定的希望,但是这些研究样本量太小因此,期待大型随机、安慰剂对照临床研究,以证明甲状腺结节与心脏病目前所有这些生物制剂的治疗结果同时,希望rtx研究数据(最为广泛研究的单克隆抗体)在将来能够发表初期的结果似乎表明rtx有改善graves眼病的作用
这种作用在b细胞耗竭期间一直保持(通常为16-24周)rtx可能同时通过fc介导的和fab介导的途径发挥作用,其中涉及到两条不同的免疫效应通路的激活,分别为:诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒和补体依赖的细胞毒通过募集表达fc受体的强效效应细胞(即自然杀伤细胞和多形核粒细胞),从而使抗体依赖的细胞介导的细胞毒出现单核细胞和巨噬细胞在多种小鼠b细胞耗竭模型中也起着重要作用,它们能够募集到炎症部位
在疾病活动的患者中,graves眼病快速得到改善,仅4名患者在首次注射后出现轻微副桥本氏病早期症状反应所有并发don的患者症状得到改善,nospecs分级从6级降低到4级
利妥昔单抗
1. 肿瘤坏死因子-α
由于缺乏随机临床试验和量效研究,仍没有找到治疗活动性graves眼病的适合剂量最近报道了两项正在进行的评价rtx治疗graves眼病的随机临床试验的初步结果salvi等比较了rtx与ivmp治疗活动性中、重度graves眼病患者的疗效,cas降低作为主要终点指标rtx治疗后,cas显著降低,不依赖于给药剂量(1000mg或500mg)
研究显示,graves眼病患者il-6和可溶性il-6受体被激活,血清可溶性il-6受体浓度升高托珠单抗是fda批准的人源化il-6受体单克隆ig g1 抗体,用于治疗中、重度活动性类甲状腺桥本病风湿性关节炎(ra),在最新一项对ivmp抵抗graves眼病患者进行的临床试验中显示了较好的前景
过去几年内所发表的文章大多数都是关于graves眼病发病机制的研究,虽然体现了最新的研究内容,但是现有的综述主要集中于活动性graves眼病的治疗,强调了免疫抑制的重要性近来的相关研究(多为开放性研究)报道了新型治疗方法的潜在疗效,这些生物药物可作为类固醇免疫抑制剂的替代药物
第24周时,rtx治疗组全部患者症状得到改善,而ivmp组仅69%(p靶向t细胞
靶向炎性细胞因子
反向tsh-r激动剂对于治疗graves甲亢可能有效,特别是那些最可能实现缓解以及患有graves眼病的患者研究表明,在表达tsh-r的fischer桥本氏病能根治大鼠甲状腺细胞系(frtl-5)中,化合物org-0能够抑制基础的、tsh激活的以及甲状腺刺激抗体激活的信号
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与graves眼病炎症反应期(即活动期,在该过程中,疾病进展导致眼窝肿大,使患者视觉功能退化,影响患者生活质量)有关的主要因素如下:首先,表达在炎症靶器官上的抗原,也就是成纤维细胞表面tsh-r和igf-1r;其次,炎症细胞因子和其它参与疾病进展多个阶段的体液因素;再次,免疫效应细胞、b细胞和t细胞
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