作者：刘佩浩，饶医院，北京大学肝病研究所
编者按在HBV、HCV慢性感染过程中，常伴随着机体的免疫状态紊乱。这种免疫状态紊乱在HCV慢性感染中尤为常见。HBV、HCV相关的免疫病理学表现包括自身抗体的产生以及自身免疫疾病的出现。本文就HBV、HCV相关的免疫状态紊乱表现、机制及治疗进行简要综述。鉴于免疫状态紊乱更常出现在慢性HCV感染中，首先讨论HCV相关的免疫病理表现。慢性HCV感染免疫状态紊乱一慢性HCV感染中的免疫相关疾病与慢性HCV感染强相关的免疫疾病有：混合型冷球蛋白血症；显著相关的免疫疾病有：B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤、单克隆丙种球蛋白病、迟发性皮肤卟啉病、肾小球肾炎、2型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、甲状腺乳头状癌；很可能相关的免疫疾病有：干燥综合征、多发性关节炎、纤维肌痛、皮肤瘙痒、扁平苔藓、硬化性骨病、周围神经病变、肺泡炎、AIH、心脏受累；也许相关的免疫疾病有：多发性肌炎、皮肌炎、结节性多动脉炎、白塞综合征、慢性荨麻疹、银屑病、蚕蚀性角膜溃疡。下面介绍几种主要的HCV感染相关的免疫疾病。
二混合型冷球蛋白血症冷球蛋白是指在低于体核温度时发生沉积，接近或者高于体核温度时溶解的免疫球蛋白。可以分为3种类型：1型，只包括1种单克隆抗体；2型，包括多克隆抗体和多种单克隆抗体；3型，只包括多种多克隆抗体。其中2型和3型冷球蛋白血症又被称为混合型冷球蛋白血症，和慢性HCV的感染相关。年的一项荟萃分析显示，在HCV感染人群中混合型冷球蛋白血症的汇总发病率为30.1%，而非HCV感染人群中这一数据为1.9%。同时，在HCV感染人群中患混合型冷球蛋白血症的风险比非HCV感染人群要高12倍。混合型冷球蛋白血症的典型临床表现包括紫癜、乏力和关节痛，其他症状有外周神经病、干燥综合征以及膜增生性肾小球肾炎。通常情况下，冷球蛋白血症没有明显临床表现，只有在沉积物蓄积到一定程度时才有临床表现。在慢性HCV感染者的免疫沉积物中，HCVRNA和抗-HCV均可以检测到，据此，可以区分典型的冷球蛋白血症和HCV相关的冷球蛋白血症。研究表明，抗病毒治疗后维持HCV的持续清除可以完全缓解冷球蛋白血症。因此，对于继发于HCV感染的冷球蛋白血症，首选抗病毒治疗。只有当患者难以耐受抗病毒治疗或者冷球蛋白血症相关症状十分严重时，才开始进行免疫抑制相关治疗。
三肾小球肾炎在慢性HCV感染者的肝外表现中，肾小球肾炎是重要的组成部分，流行率约为10.1%。其中混合型冷球蛋白血症相关的膜增生性肾小球肾炎是最常见的类型。临床症状可以是无症状的血尿、蛋白尿，也可以进展到肾病综合征或慢性肾功能障碍。并不是所有的膜增生性肾小球肾炎都和混合型冷球蛋白血症相关。在年的一项病例报告中，HCV相关的膜增生性肾小球肾炎可无混合型冷球蛋白血症，同时伴有血清补体水平下降。除了膜增生性肾小球肾炎外，在慢性HCV感染者中也可以出现膜性肾小球肾炎伴或不伴冷球蛋白血症。
四干燥综合征干燥综合征是一种侵犯唾液腺和泪腺，引起干燥性角结膜炎、口腔干燥症的自身免疫性疾病。研究显示，在HCV感染者中干燥综合征的总发病率为11.9%，而在非HCV感染人群中这一数据为0.7%。与非HCV感染人群相比，HCV感染人群发生干燥综合征的风险比是2.29。分子模拟引起的HCV抗原与相关腺体的交叉反应可能是引起这一症状的原因，但另有研究发现在伴有干燥综合征的慢性HCV感染者的唾液腺中可以检测到HCVRNA，表明病毒的直接作用在干燥综合征的发病中起到一定作用。与典型的干燥综合征不同的是，在HCV相关的干燥综合征中，抗SSA或者抗SSB抗体的检出率仅为1%。
五甲状腺疾病甲状腺疾病主要是桥本氏甲状腺炎，常常出现在慢性HCV感染者接受IFN治疗的过程中，女性多见。在未经治疗的HCV感染者中，常常出现甲状腺相关抗体以及亚临床状态的甲状腺功能减退症。HCV引起甲状腺炎的原因可能是甲状腺细胞上表达的CD81受体可以和HCV结合，从而通过旁路激活途径引起自身免疫性甲状腺炎。
六2型糖尿病HCV感染可引起糖代谢和脂代谢异常以及氧化应激等反应，HCV感染者的糖尿病发生率（15%左右）较普通人群糖尿病的发生率（10%左右）高。年龄、BMI、基因1b型及肝硬化与慢性丙型肝炎患者的2型糖尿病发生显著相关。肝硬化患者更易合并糖代谢异常，大约70%的肝硬化患者伴有糖耐量减低，慢性丙型肝炎肝硬化患者糖尿病的发生率高于慢性乙型肝炎肝硬化患者。
慢性HBV感染免疫状态紊乱与慢性HCV感染中出现的免疫状态紊乱相比，在慢性HBV感染人群中发生的免疫相关疾病和表现则较少，主要包括NOSA、结节性动脉炎、肾小球肾炎。相较于感染了HCV的人群，HBV相关ASMA与ANA出现的几率较低。慢性HBV感染相关的免疫表现包括：全身表现，流感样综合征、血清病、结节性多动脉炎（较严重）；风湿病的表现，多关节疼痛；多发性关节炎；神经系统表现，多发性神经根神经炎；肾脏表现，膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病；皮肤表现，儿童丘疹性肢端皮炎、急性荨麻疹、口腔扁平苔藓、窝状角质松解、白细胞破碎性血管炎、风湿性紫癜；眼科表现，葡萄膜炎；血液学表现，非霍奇金淋巴瘤等。慢性乙型肝炎肝外免疫表现发生的相关因素有：HBeAg阴性、血小板较高、肝纤维化程度较轻。HBV相关的结节性动脉炎多出现在北美和欧洲的人群中，慢性乙型肝炎抗病毒治疗能使结节性多动脉炎获得临床好转，有趣的是在HBV流行的亚洲则未见报道。另外，有研究表明HBV基因型和肝外表现无必然联系。
小结慢性HCV感染合并较多的自身免疫相关表现，有较多的肝外表现。在慢性丙型肝炎PEG-IFN联合RBV抗病毒治疗时代，丙型肝炎合并免疫表现的患者，进行抗病毒治疗时，免疫表现可能因为病毒的清除获得好转，但是治疗过程中因为IFN的调节免疫作用会导致免疫表现加重，有些患者需要终止IFN的抗病毒治疗，不能获得HCV的清除。目前，丙型肝炎的抗病毒治疗已经进入了直接抗病毒药物时代，因此，针对丙型肝炎合并肝外表现的患者首先考虑直接抗病毒药物治疗，病毒清除的同时肝外表现可获得缓解，此外还需要进行肝外疾病的治疗。慢性HBV感染合并的自身免疫相关表现较少，而且已有多种核苷和核苷酸类药物用于抗HBV治疗。因此，针对乙型肝炎合并严重肝外表现的患者，如果HBVDNA复制，需要核苷和核苷酸类药物抗病毒治疗，同时治疗合并的肝外疾病。在慢性HBV、HCV感染者中需要注意免疫相关疾病的发生。在出现免疫系统紊乱时应注意筛查是否感染肝炎病毒。继发于病毒感染的自身免疫疾病的治疗应以抗病毒治疗为主，但应避免使用IFN抗病毒治疗。我国目前已经完成一些直接抗病毒药物的临床注册试验，近期将会批准用于临床，对于丙型肝炎合并肝外免疫表现的患者是很好的治疗选择。
摘自：《临床肝胆病杂志》第32卷第10期
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