自身免疫性疾病的检测及临床表现

概况

自身免疫疾病(autoimmunediseases)是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。自从Donath与Landsteiner提出此概念以来,许多疾病相继被列为自身免疫性疾病,值得提出的是,自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个等同的概念,自身抗体可存在于无自身免疫性疾病的正常人特别是老年人,如抗甲状腺球蛋白、甲状腺上皮细胞、胃壁细胞、细胞核DNA抗体等。有时,受损或抗原性发生变化的组织可激发自身抗体的产生,如心肌缺血时,坏死的心肌可导致抗心肌自身抗体形成,但此抗体并无致病作用,是一种继发性免疫反应。因此,要确定自身免疫性疾病的存在一般需要根据:①有自身免疫反应的存在,②排除继发性免疫反应之可能,③排除其他病因的存在。

自身免疫性疾病可分为两大类:

1.器官特异性自身免疫病

组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官。主要有慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎等,其中常见者将分别于各系统疾病中叙述。

2.系统性自身免疫病

由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等原因导致全身多器官损害,称系统性自身免疫病。习惯上又称之为胶原病或结缔组织病,这是由于免疫损伤导致血管壁及间质的纤维素样坏死性炎症及随后产生多器官的胶原纤维增生所致。事实上无论从超微结构及生化代谢看,胶原纤维大多并无原发性改变,常见的自身免疫病有以下几种:

(1)系统性红斑狼疮该病多见于育龄女性,可以囊括所有结缔组织病的临床特征,表现为多器官系统受累,可有发热、面部红斑、关节痛、脱发、口腔溃疡等,可累及肾脏、血液系统、心血管及神经系统等。

(2)类风湿关节炎好发生于中老年女性,是全身性疾病,病变主要侵及关节。关节症状一般反复发作,随着发作次数的增多,关节破坏日益严重,最后导致程度不等的功能障碍和畸形。除关节外,皮肤类风湿结节、动脉炎、心包炎、巩膜炎、淋巴结炎、肝脾肿大、神经病变等也不少见。

(3)系统性血管炎包括一系列以血管壁慢性炎症反应致血管壁受损为特征的病变。比较常见的是结节性多动脉炎。本病患者多为男性。病变主要侵及中等动脉和肌肉内的小动脉,导致管腔狭窄。肾和心是最常受侵犯的器官。病变也可侵犯消化道、周围神经、皮肤、肺、脑、肝、脾、睾丸等。初期症状常为发热、乏力、体重减轻和受侵器官的症状。

(4)硬皮病以皮肤纤维组织的过度增生为特征,好发于女性。由于皮肤增厚变硬,所以外表紧绷而呈蜡样光泽,患者面容呆板,缺乏表情。硬皮病有两种类型,一种为局限型,皮损只限于皮肤;另一种为系统型,可有关节、胃肠、肾、心血管系、肺等病变。关节活动障碍和吞咽困难是常见症状。血清内可查到抗核抗体、类风湿因子等。

(5)天疱疮一类以皮肤表层大疱性病变为特征的皮肤病。从患者血液中可查到抗皮肤抗原的自身抗体。天疱疮有不同类型,有的病变有自限性,可以自行缓解;有的合并内脏病变,可迅速致命。

(6)皮肌炎一类以皮肤受累和肌无力为特征的自身免疫病。由于肌肉萎缩,患者感极度无力。另一特征是常伴随恶性病变,特别在老年患者。

(7)混合性结缔组织病临床表现为类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎等疾病的交叉症状。血中有高滴度的抗核抗体和抗U1RNP抗体,而Sm抗体阴性,多数患者对皮质类固醇治疗反应良好,本病有发展为系统性硬皮病的趋势。

(8)自身免疫性溶血性贫血患者血清中含有针对自身红细胞的抗体。这些抗体有的可凝集红细胞,有的可与补体共同溶解红细胞。根据自身抗体作用的适宜温度,这类抗体可分两大类:热抗体、冷抗体,所谓的热抗体表现为作用的最适宜温度是37℃,患者贫血的程度不一,轻的临床症状不明显,重的可伴黄疸和急性失血症状。

(9)甲状腺自身免疫病甲状腺自身免疫病属限局性自身免疫病。如桥本氏甲状腺炎、原发性黏液性水肿(也可测得抗甲状腺抗体,但滴度较低。最终导致甲状腺萎缩,可能是桥本氏甲状腺炎发展的最终阶段)、甲状腺机能亢进(临床表现是甲状腺肿、震颤、突眼和基础代谢率增高)。

(10)溃疡性结肠炎多见于女性。主要累及直肠及乙状结肠,表现为浅溃疡。病情反复发作,致肠壁结缔组织增生。

多数自身免疫病患者血清中都会出现自身抗体。虽然有些自身抗体在疾病中的确切意义尚未得到严格的证实,但其与疾病的相关性已得到认可,所以这些自身抗体在自身免疫病的诊断和疗效评价方面都具有重要的意义。

一、抗核抗体

抗核抗体(antinuclearantibodies,ANA)泛指抗各种核成分的抗体,是一种广泛存在的自身抗体。ANA的性质主要是IgG,也有IgM和IgA,甚至IgD和IgE。ANA可以与不同来源的细胞核起反应,无器官特异性和种属特异性。(一)ANA的类型及意义由于细胞核成分的复杂性,不同成分的抗原性也不同;因此就会有多种不同的ANA。1.抗核蛋白抗体核蛋白抗原(DNP)由DNA和组蛋白组成。由于DNP抗原存在不溶性和可溶性两个部分,可分别产生相应的抗体。不溶性DNP抗体通常不完全被DNA和组蛋白所吸收,它是形成狼疮细胞的因子;可溶性抗原存在于各种关节炎病人的滑膜液中,其相应抗体也出现于RA病人的滑膜液中。2.抗DNA抗体可以分为两大类:①抗天然DNA(nDNA)抗体,或称抗双链DNA(dsDNA)抗体;②抗变性DNA抗体,或称抗单链DNA(ssDNA)抗体。抗dsDNA抗体对SLE有较高的特异性,70%~90%的活动期SLE病人该抗体阳性,效价较高,并与病情有关。抗ssDNA抗体可见于多种疾病中,特异性较差。3.抗ENA抗体可提取性核抗原(ENA)多从动物的胸腺中提取。先将胸腺匀浆并破碎细胞,分离出细胞核;再经盐水或磷酸盐缓冲液处理后,很容易从胞核中提取出来。ENA不含DNA,对核糖核酸酶敏感。近年来的研究表明,ENA可分为十几种,现仅介绍几种主要的ENA及其相应抗体。(1)抗PNP抗体:PNA即核糖核蛋白,对核糖核酸酶和胰蛋白酶敏感,加热h变性。抗PNP抗体多见于混合性结缔组织病。高效价的抗PNP抗体对混合性结缔组织病有诊断意义,而低效价的抗PNP抗体可在SIE患者中发现。(2)抗Sm抗体:该抗体在一名Smith姓的患者血中首次发现,便以其名字的前两个字母命名。Sm抗原系非核酸性糖蛋白,对DNase及RNase均不敏感,但经碘酸盐及胰蛋白酶处理后可被水解。抗Sm抗体是SLE的特异性标志之一,但阳性率偏低,约为30%~4%;可能是SIE的一种回忆性抗体,故在非活动期亦可检出。若将抗dsDNA和抗Sm抗体同时检测,可提高SLE的诊断率。(3)抗SS-A抗体:SS-A为干燥综合征(SS)的A抗原,可从动物胸腺的胞浆中提取。抗SS-A抗体主要见于SS,但也可见于其他自身免疫病如SLE中。(4)抗SS-B抗体:SS-B为SS的B抗原,亦可从动物胸腺或小鼠肝细胞浆中提取,可被胰蛋白酶、轻度加热或改变溶液pH而破坏。13%的SLE及30%的SS患者有抗SS-B抗体。(5)抗组蛋白抗体(AHA):组蛋白是一种碱性蛋白质,含有大量的赖氨酸及精氨酸。目前已经发现组蛋白抗原可分为5个亚单位:H-1、H2A、H-2B、H-3、H-4。抗组蛋白抗体及其抗亚单位抗体见于SLE及药物诱发的LE。SLE病人血清中的抗组蛋白亚单位抗体检出率顺序为:抗H-2B、抗H-1、抗H-3、抗H-2A及抗H-4,以抗H-2B和抗H-1为主,并与SLE的活动性有关。

二、类风湿因子

类风湿因子(RF)是抗变性IgG的自身抗体,主要为19S的IgM,也可见7S的IgG及IgA。它能与人或动物的变性IgG结合,而不与正常IgG发生凝集反应。RF主要出现在类风湿性关节炎患者,约70%~90%的血清中和约60%的滑漠液中可检出IgG类RF,这很可能是自身IgG变性所引起的一种自身免疫应答的表现。RF在类风湿性关节炎患者中的检出率很高,RF阳性支持早期RA的倾向性诊断,如对年轻女性应进行RA和风湿热间的鉴别;而对非活动期RA的诊断,需参考病史。但RF也象ANA一样,并不是RA独有的特异性抗体。在SLE病人均有50%RF阳性,在其他结缔组织病如SS、硬皮病、慢性活动性肝炎及老年人中均可有不同程度的阳性率。

三、其他自身抗体

(一)抗甲状腺球蛋白及微粒体抗体这类抗体可以针对甲状腺的多种成分,以甲状腺球蛋白和微粒体为代表。抗体主要是IgG,可以介导ADCC活性,引起慢性淋巴细胞性甲状腺炎,又称乔本(Hashimoto)甲状腺炎。检测方法多用免疫荧光技术,以甲状腺组织的冰冻切片作基质。也可用RIA、ELISA等方法进行检查。强阳性反应或高滴度抗体对乔本甲状腺炎和原发性甲状腺功能减退症有诊断意义,抗体变化对于疾病治疗转归的评价甚为重要,对乔本甲状腺炎与甲状腺功能亢进的鉴别诊断也有较大价值。正常人血清中很少检出甲状腺抗体,或仅有5%~10%无疾病症状人群有低度反应;女性和年龄较大的人群检出率较高。检出该抗体可提示既往患过自身病,也可能是自身免疫病的早期指标。在甲状腺功能亢进(Graves病)患者的血清中存在甲状腺刺激抗体(TSAb),包括长效甲状腺刺激素(LATS)和LATS者(LATS-P)。这些抗体作用于甲状腺细胞表面的TSH受体,使受体活化并促进甲状腺素的释放;过多的甲状腺素引起机体的代谢亢进。(二)抗乙酰胆碱受体抗体抗乙酰胆碱受体(AchR)抗体可结合到横纹肌细胞的乙酰胆碱受体上,引起运动终板的破坏,使神经-肌肉之间的信号传导发生障碍,导致骨髓肌运动无力,称为重症肌无力(myastherniagravis,MG)。疾病可发于任何年龄,最先出现的症状常是眼肌无力,进而累及其他部位,常呈进行性加重。抗AchR抗体的检测对MG具有诊断意义,且特异性和敏感性较高,大约90%的MG患者阳性;伴有眼肌症状的病人,抗体效价低于普通症状的病人;同时还用来监测对该疾病免疫抑制治疗的效果。肌萎缩侧索硬化症患者用蛇毒治疗后可出现假阳性。(三)抗平滑肌抗体抗平滑肌抗体(ASMA)产生机制不明,但与肝和胆管的自身免疫疾病有关,尤其是慢性活动性肝炎(狼疮性肝炎)和原发性胆汁性肝硬化(PBC)。该类疾病的发生与自身免疫性密切相关,试验结果有助于诊断以及与其他肝病的鉴别诊断。ASMA的正常结果为阴性或≤1:20。检出阳性率较高的疾病有慢性活动性肝炎和PBC;而在肝外性胆汁阻塞、药物诱发性肝病、急性病毒性肝炎及肝细胞癌等时ASMA的检出率极低。(四)抗心肌抗体在心肌受损(例如手术、感染或梗塞等)时,心肌细胞内的物质释出,作为隐蔽抗原刺激机体产生抗体。这些抗体与心脏结合可导致新的免疫性损伤,例如心包切开综合征、风湿性心脏病等。抗心肌抗体的检测用胎儿或大鼠心肌的冰冻切片作抗原基质,进行免疫荧光检测,正常值为阴性。阳性结果相关的疾病有:心脏术后综合征、心肌梗塞后综合征和风湿性心脏病等。(五)抗线粒体抗体(AMA)检测抗线粒体抗体(AMA)所针对的抗原是内层线粒体膜,无器官特异性和种属特异性。该抗体主要是IgG,与PBC相关,但对肝细胞或胆管没有直接的损伤效应,在疾病中的作用尚不明确。AMA的正常结果为阴性或效价在1:5以下。PBC患者可有79%~94%为阳性反应或效价≥1:;长期持续性肝阻塞、慢性活动性肝炎;、原因不明性肝硬化等也可呈阳性反应。但是肝外性黄疸为阴性。(六)抗胃壁细胞抗体抗胃壁细胞抗体(APA)可以破坏胃粘膜的壁细胞,使内因子产生障碍,有时也可发现抗内因子抗体而使其功能受阻,从而导致恶性贫血的发生。患者可无前驱症状或患有胃炎。APA的正常成人为阴性反应,正常儿童可有2%~20%的检出率。恶性贫血患者能检出抗胃壁细胞或抗内因子抗体。而其他各种贫血患者不能检出其中任何一种抗体。胃溃疡或胃癌等极少该抗体阳性。(七)抗胰岛素抗体抗胰岛素抗体在体内可与胰岛素结合形成抗原抗体复合物,使胰岛素的活性明显降低甚至无效;从而导致胰岛素依赖性糖尿病,必需注入大量胰岛素才能有疗效。该抗体主要为IgG,其他4类Ig也存在;其中IgE类抗体可引起病人的变应性反应,IgM类可能引起胰岛素耐受。检测抗胰岛素抗体及其免疫球蛋白类别有助于糖尿病的分型诊断及适当治疗。此外,还可用于监测病人的胰岛素耐量。(八)抗肾小球基底膜抗体抗肾小球基底膜(GBM)抗体多产生在链球菌感染后,为共同抗原交叉诱导产生。抗GBM抗体可引起GBM损伤,导致肾小球肾炎的发生。抗GBM抗体的检测试验正常值为阴性。该试验主要用于肾小球肾炎的分型诊断与鉴别诊断。约5%的肾小球肾炎由抗GBM抗体引发,为自身免疫性。(九)抗精子抗体正常情况下精细胞是隐蔽抗原,但当外伤、手术或感染时,精子可与免疫系统接触,诱导机体产生抗精子抗体。高滴度的抗精子抗体可使精细胞的活力下降甚至数量减少,是导致男子不育症的原因之一。在部分女性也可检出抗精子抗体,可能与不孕症相关。抗精子抗体阳性相关的疾病有实验性输精管阻塞和输精管切断等,一部分妇女和孕妇也可检出抗精子抗体。

(十)抗血细胞抗体抗红细胞抗体主要涉及ABO的Rh血型抗体及自身免疫性抗体,与输血、新生儿溶血症和自身免疫性溶血性贫血等相关。抗血小板和抗白细胞抗体等均与自身免疫性血液

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