临床综述lICPis和内分泌疾病l

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CK注:从去年开始,在会诊时遇到一些肿瘤患者在治疗过程中发生内分泌异常的情况,也开始逐渐去了解和认识这一类疾病。今年,更是有幸参与了由我院肿瘤中心主导的MDT,更系统的了解到免疫治疗相关的各种并发症。

免疫检查点抑制剂副作用发生部位及症状

由于这类药物应用越来越多,今后肯定会成为内分泌医生会诊的常见问题之一。与其他相关学科的相关副作用不同,内分泌出现的问题几率高,但大多有治疗和控制替代的方法,严重程度相对较轻,而近5年报道的ICPi副作用相关死亡的病例以免疫性肠炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎和免疫性肺炎四种并发症最多,而因内分泌问题导致死亡的,仅出现在垂体炎和肾上腺皮质功能不全未及时发现和处理的病例。

主要致死性免疫相关不良事件

内分泌并发症的另一个特点是相对难于恢复,尤其是中枢性肾上腺功能不全和原发性甲状腺功能减退,这也与其他学科副作用不同。想想也是,其他器官出了问题难于长期有效的功能替代,常常是致命的影响,需要迅速纠正和恢复,比如肺、心、肾等,而内分泌则是可以有效的长期功能替代,可不以恢复腺体功能为目标。“ICPis与内分泌疾病”是一个小系列,介绍ICPis可能导致的各种内分泌并发症的情况。

各部分内容快速链接:

临床综述lICPis和内分泌疾病l免疫检查点抑制剂和内分泌疾病概述和小结**

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临床综述lICPis和内分泌疾病l免疫检查点抑制剂和垂体炎**

临床综述lICPis和内分泌疾病l免疫检查点抑制剂和糖尿病**

临床综述lICPis和内分泌疾病l免疫检查点抑制剂和原发性肾上腺皮质功能减退**

目录:

PART1:ICPis和内分泌疾病概述

前言

免疫检查点生物学功能要点

CTLA-4或PD-1多态性和自身免疫性内分泌疾病

已批准(FDA)的ICPi治疗的特征

抗癌治疗引起的不良事件分级

关于最常见的ICPi相关内分泌紊乱的流程

临床恶性肿瘤ICPi治疗反应与ICPI相关内分泌紊乱的关联

PART2:ICPis和甲状腺功能

关键要点

ICPis相关原发甲功异常流行病学

ICPis相关原发甲功异常自然史

ICPis相关原发甲功异常病理生理学

ICPis相关原发甲功异常生化标志物

临床表现与生化特征

临床管理

ICPis中断治疗?糖皮质激素处理?

PART3:ICPis和垂体炎

关键要点和概述

发病率和流行病学

病理生理学

临床,生化和影像学表现

临床管理

ICPi是否继续治疗

PART4:ICPis和糖尿病

关键要点

流行病学

自然史

病理生理学

临床、生化和影像学表现

治疗和管理

PART5:ICPis和原发性肾上腺功能减退

关键要点和概述

发病率和流行病学

病理生理学

临床,生化和影像学表现

临床管理

PART6:未来方向

ICPis和内分泌疾病系列

PARTI

免疫检查点抑制剂和内分泌疾病概述

内容:

前言

免疫检查点生物学功能要点

CTLA-4或PD-1多态性和自身免疫性内分泌疾病

已批准(FDA)的ICPi治疗的特征

抗癌治疗引起的不良事件分级

关于最常见的ICPi相关内分泌紊乱的流程

临床恶性肿瘤ICPi治疗反应与ICPI相关内分泌紊乱的关联

前言

免疫检查点(Immunecheckpoints)是由免疫细胞表达的小分子,其在维持免疫稳态中起关键作用。免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPis)是单克隆抗体,针对免疫检查点“细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4,CTLA-4)”和“程序性死亡-1(programmeddeath1,PD-1)”的靶向抑制性抗体在部分癌症患者亚组中证明了有效且持久的抗肿瘤活性。美FDA已经批准了几种免疫检查点抑制剂(ICPis)用于治疗不同的恶性肿瘤。

视频:肿瘤免疫疗法原理

然而,免疫检查点对于维持免疫的自身耐受以及预防自身免疫疾病同样具有重要作用。因此,ICPi治疗可以引起自身免疫性不良反应,称为免疫相关不良反应(immune-relatedadverseeffects,irAEs)。其中,内分泌系统疾病是ICPi引起的irAEs中最常见的疾病之一,包括:

甲状腺功能异常

垂体炎

胰岛素依赖型糖尿病

原发性肾上腺皮质功能不全

其他少见异常如甲旁减

由于ICPi在肿瘤临床实践中的应用越来越广泛,而内分泌病是ICPi治疗中最常见的免疫相关不良事件(irAE)之一。因此正确认识ICPi相关内分泌疾病的临床表现、诊断、治疗、临床管理是十分重要的。目前所观察到的明显的临床特点包括:

垂体炎与抗-CTLA-4治疗特别相关,

而抗PD-1治疗更容易引起甲状腺功能障碍。

相对而言,糖尿病和原发性肾上腺皮质功能不全是相对罕见的ICPi治疗相关内分泌不良反应

如果不及时识别和治疗则可能危及生命。

值得注意的是,联合抗CTLA-4和抗PD-1治疗有着最高的ICPi相关内分泌病的发生率。

这些内分泌irAE的确切机制仍有待阐明。大多数ICPi相关的内分泌病发生在ICPi治疗开始后12周内,但据报道有个案在ICPi开始治疗后数月至数年才发生。一些与ICPi相关的内分泌病可能会自发消退,但如出现中枢性肾上腺皮质功能不全和原发性甲状腺功能减退症,在大多数病例中似乎是持久性的。ICPi相关内分泌病的主要治疗方法是激素替代和症状控制。

尚需要进一步的研究的临床问题包括:

(i)治疗ICPi相关内分泌病的高剂量皮质类固醇是否能使内分泌功能恢复或保留(尤其是垂体炎)

(ii)ICPi相关内分泌病的发生和进展是否与肿瘤对ICPi治疗的反应相关。

免疫检查点的生物学功能

要点

关于CTLA-4

CTLA-4是与CD28结构同源糖蛋白。

CTLA-4和CD28共享配体CD80和CD86。

与CD28不同,CTLA-4抑制传统T细胞(conventionalT-cells)活性。

CTLA-4在调节性T细胞(Tregs)的细胞表面上组成型表达。

传统T细胞表面上的CTLA-4表达是可诱导的。

CTLA-4通过内在机制抑制T细胞活化,包括配体依赖性/非依赖性抑制性信号传导、配体完成、增加粘附和抑制终止信号。

CTLA-4还通过外部机制抑制T细胞活化,包括通过CTLA-4配体诱导吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、通过CTLA-4诱导抑制性细胞因子,限制配体可用性和从抗原呈递细胞的反式内吞作用捕获配体,以将配体从细胞表面去除。

CTLA-4通过其在Tregs中的信号传导抑制传统T细胞活性。

CTLA-4的内部和外部作用模型

CTLA-4通过许多内部和外部机制抑制T细胞活性。在传统T细胞上表达的CTLA-4与其配体CD80和CD86相互作用以启动抑制性信号传导、增强粘附,并与CD28竞争以阻断CD28和CD80/CD86之间的相互作用。CTLA-4可以通过反式内吞作用从APC中去除其配体(CD80和CD86)。CTLA-4还可以作为配体激活APC上的CD80和CD86以诱导IDO,刺激调节细胞因子如TGF-β的产生,并引发APC或T细胞抑制。Tregs上的CTLA-4可增强Tregs对传统T细胞的抑制作用。

关于PD-1

与CTLA-4一样,PD-1属于Ig超家族中的CD28家族,但它是CD28家族中的异类。

PD-1不与CD28共享配体,而是具有其自身的特异性配体PD-L1和PD-L2。

PD-1在许多类型的细胞上表达,包括T细胞、B细胞、巨噬细胞和一些树突细胞。

PD-1的细胞表面表达低,但是会因T细胞活化或慢性感染(例如HIV)而增加。

在TCR信号传导期间通过其配体接合PD-1可以阻断T细胞增殖、细胞因子产生以及溶细胞功能并损害T细胞存活。

PD-1信号通过阻止CD28介导的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)的活化来抑制蛋白激酶B(Akt)磷酸化。

PD-1还抑制其他几种细胞内信号传导途径。

PD-1对T细胞的作用机制

PD-1与其配体PD-L1的结合诱导细胞内抑制途径,以抑制共刺激性CD28激活的PI3K途径。可导致糖原异生和葡萄糖摄取减少,并导致T细胞衰竭。

CTLA-4或PD-1多态性和

自身免疫性内分泌疾病

关于CTLA-4,PD-1,PD-L1和PD-L2多态性的关键信息

CTLA-4多态性与自身免疫性内分泌病有关,包括1型糖尿病(T1DM)、Graves病、自身免疫性甲状腺功能减退症和addison病。

CTLA-4单核苷酸多态性(SNP)CT60、JO31、JO30和49A/G通常与这些自身免疫内分泌病相关。

PD-1多态性与自身免疫性内分泌病的关联很少报道。

一些研究表明PD-1多态性与T1DM存在联系。

PD-L1多态性与T1DM、Graves病和addison病有关。

尚无报道将PD-L2多态性与自身免疫性内分泌病相关联。

已批准(FDA)的ICPi治疗的特征

阻断CTLA-4、PD-1或PD-L1的单克隆抗体(mAb)在很多晚期恶性肿瘤中显示出有效且持久的抗癌作用。其中一些抗体已被美国FDA批准用于临床用作单药治疗、辅助治疗、联合其他ICPi治疗,或与化疗联合使用(表1)。

表1FDA已批准的ICPi治疗药物的特征

a.ipilimumab和nivolumab的组合被批准用于治疗不可切除或转移性黑素瘤。

b.在90分钟内静脉注射10mg/kg剂量的Ipilimumab被批准用于黑素瘤的辅助治疗。

c.ipilimumab和nivolumab的组合被批准用于治疗先前未治疗的晚期中低风险肾细胞癌。

d.Nivolumab被批准用于黑素瘤的辅助治疗。

e.Pembrolizumab被批准用于治疗非小细胞肺癌,作为单一药剂或与卡铂和培美曲塞联合使用。

抗癌治疗引起的不良事件分级

为使癌症治疗相关的不良事件的定义标准化,并提供一致的方法来衡量其严重程度,国家癌症研究所(NationalCancerInstitute)发布了不良事件的通用术语标准(theCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,CTCAE)。CTCAE包括癌症治疗临床试验中使用的标准分类和严重性分级量表,可对治疗相关不良事件的频率和严重程度进行分类。这些量表还用于肿瘤临床实践中,用于管理癌症治疗给药。CTCAE按毒性增加的顺序将不良事件分为五个等级:1级(轻度),2级(中度),3级(严重),4级(危及生命)和5级(死亡)。已发布多个版本。最新版本CTCAE5.0版总结在表2中。

表2CTCAE5.0涉及内分泌的内容

注:目前ICPi相关内分泌病主要涉及垂体炎、垂体功能低下、甲减、甲亢、高血糖、肾上腺功能减退;而其他内分泌病可能是潜在合并症,在临床实践中需要注意。

关于最常见的ICPi相关

内分泌紊乱的流程

见以往相关链接:

临床综述lICPis和内分泌疾病l免疫检查点抑制剂和甲状腺功能**

临床综述lICPis和内分泌疾病l免疫检查点抑制剂和糖尿病**

临床综述lICPis和内分泌疾病l免疫检查点抑制剂和垂体炎**

临床综述lICPis和内分泌疾病l免疫检查点抑制剂和原发性肾上腺皮质功能减退**

需要补充的是,其他的内分泌腺体功能障碍如ICPi相关甲旁减也有报道,在年4月发表的日本内分泌学会免疫相关不良反应指南中已经纳入甲旁减;如有相关症状需要考虑到。随着ICPi应用的增多,其他内分泌腺体或具有生理性内分泌功能的细胞的孤立损伤可能也陆续会有报道。

不同情况ICPi相关内分泌紊乱的处理流程(图1-2)

图1严重内分泌不良事件的临床处理

缩写:ACTH,促肾上腺皮质激素;aGADAb,抗谷氨酸脱羧酶抗体;aIA2Ab,抗酪氨酸磷酸酶IA2抗体;DKA,糖尿病酮症酸中毒;FSH,卵泡刺激素;IGF-1,胰岛素样生长因子-1;LH,黄体生成素;MRI,磁共振成像;SS,生理盐水0.9%;T4,甲状腺素;TSH,促甲状腺素。

图2甲状腺功能障碍的处理建议

缩写:CHF,充血性心力衰竭;T4,甲状腺素;TPOAb,抗过氧化物酶抗体;TSH,刺激甲状腺的激素;TSIAb,抗TSH受体抗体。

临床恶性肿瘤ICPi治疗反应与

ICPI相关内分泌紊乱的关联

理论上认为,ICPi治疗期间irAEs的发生可能是治疗反应的积极预测因素,因为免疫自身耐受性的降低可能与免疫系统识别和破坏癌细胞的能力增强有关。而关于内分泌irAE与临床癌症对ICPi治疗的反应之间的关联研究结果较少,而且并不一致,此领域的研究仍然在积极推进。

ICPi相关的垂体炎和临床癌症的治疗反应

Faje等人研究了例在单一机构接受ipilimumab治疗的转移性黑色素瘤患者,17名患者(11%)诊断出与Ipilimumab相关的垂体炎。发生ipilimumab相关性垂体炎患者的中位生存期为19.4个月,而未发生垂体炎的患者为8.8个月(P=0.05)。在最新的关于ipilimumab治疗的黑色素瘤例荟萃分析中,结果也支持这种存活率的显著差异(中位生存期21.4vs9.7个月,P=0.)(Pituitary.;19(1):82–92.)

ICPi相关的甲状腺功能紊乱和临床癌症治疗反应

KEYNOTE-(NCT)使用pembrolizumab治疗晚期NSCLC患者,作为试验一部分,Osorio等研究了的48例ICPi相关的甲状腺功能障碍与存活结局的关联,发现接受pembrolizumab治疗的患者中,发生甲状腺功能障碍患者的中位OS显著长于没有甲状腺功能障碍的患者(中位数40个月vs.14个月;风险比(HR)0.29;95%CI,0.09-0.94,P=0.)。发生甲状腺功能障碍的患者的无进展生存期(PFS)统计学上显著长于没有甲状腺功能障碍的患者(中位数8vs2个月;HR,0.58;95%CI,0.27-1.21,P=0.14)。

ICPis和内分泌疾病系列

PARTII

免疫检查点抑制剂和甲状腺功能

内容:

关键要点

ICPis相关原发甲功异常流行病学

ICPis相关原发甲功异常自然史

ICPis相关原发甲功异常病理生理学

ICPis相关原发甲功异常生化标志物

临床表现与生化特征

临床管理

ICPis中断治疗?糖皮质激素处理?

有关ICPi相关甲状腺功能障碍的

关键要点

ICPi相关的甲状腺功能障碍,通常是由于破坏性甲状腺炎所引起,是最常见的ICPi相关内分泌病之一。

与ICPi相关的甲状腺功能障碍的范围包括:明显的甲状腺毒症、亚临床甲状腺毒症、亚临床甲状腺功能减退症和明显的甲状腺功能减退症。

ICPi相关的甲状腺功能障碍通常在ICPi开始后数周至数月内发生。

甲状腺功能减退症是最常见的ICPi相关甲状腺功能障碍。

ICPi相关的甲状腺功能减退症可能在初始会出现短暂的甲状腺毒症阶段,如果存在,通常是轻度或无(相关)症状的,并且持续数周后快速消退至甲状腺功能正常或甲状腺机能减退。

ICPi相关的甲状腺功能障碍可能是短暂的或永久性的。甲状腺功能减退症可能需要用左旋甲状腺素长期替代。

需要重点注意的是:甲状腺功能减退症(如果存在)需要在原发性和继发性(中枢性)甲状腺功能减退症之间进行鉴别,因为如果存在继发性甲状腺功能减退症,应该考虑并评估下丘脑炎。

甲状腺毒症如果存在,通常是轻度的并且是自限性的。甲状腺毒症的处理主要是支持治疗。β受体阻滞剂可用于治疗此类甲状腺毒症的症状。很少需要皮质类固醇和抗甲状腺药物(硫脲类)。

大多数ICPi相关的甲状腺功能障碍是轻微的,不需要中断ICPi治疗。

鉴于ICPi相关甲状腺功能紊乱的普遍存在,以及明显/亚临床甲状腺毒症或亚临床甲状腺功能减退症迅速演变为明显甲状腺功能减退症的可能性,建议对接受ICPi治疗的患者密切监测甲功。

甲状腺功能异常是最常见的ICPi引起的内分泌相关irAEs之一。在临床试验中,ICPi相关甲状腺功能异常可包括甲状腺功能减退(以下简称“甲减”)、甲状腺功能亢进(以下简称“甲亢”)、甲状腺炎,表现为临床或者亚临床甲减或甲亢(甲状腺毒症),几个病例系列的结果显示ICPi相关甲状腺功能异常可能是由于破坏性甲状腺炎所致。研究显示ICPi相关甲状腺功能异常主要由抗PD-1治疗以及抗PD-1治疗联合抗CTLA-4治疗引起,由抗CTLA-4治疗以及抗PD-L1治疗较少引起。

ICPi相关甲状腺功能异常的

流行病学

甲状腺功能减退

ICPi引起甲减的发生率在不同ICPi治疗方法中有一定差异。一个纳入38项随机对照试验(RandomControlledTrails,RCT)的荟萃研究结果显示,在例接受抗CTLA-4治疗、抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗的患者中,共有例患者发生甲减。该研究通过混合效应模型估算出ICPi治疗导致的甲减总体发生率为6.6%(95%CI,5.5%-7.8%),不同ICPi治疗方案的发生率如下(95%可信区间):抗CTLA-4方案的发生率为3.8%(1.9%-7.8%),抗PD-L1方案的发生率为3.9%(1.7%-8.4%),抗PD-1方案的发生率为7.0%(3.9%-12.3%),抗CTLA-4药物ipilimumab联合抗PD-1药物nivolumab方案的发生率为13.2%(6.9%-23.8%)。甲减的发生率在接受抗PD-1方案(OR:1.89,95%CI:1.17-3.05,较正后P=0.03)治疗以及ipilimumab联合nivolumab方案(OR:3.81,95%CI:2.10-6.91,未较正P0.)治疗的患者中显著高于单用抗CTLA-4方案治疗的患者。

甲状腺功能亢进

目前的研究发现,ICPi引起的原发性甲状腺功能异常中,甲亢的发生率低于甲减。其原因主要为ICPi引起原发性甲状腺功能异常时,甲亢发生于甲减之前,且甲亢可最终转归为甲减,因此在一些临床研究中,可能遗漏甲亢的病例。一项纳入了37个RCT研究的荟萃分析发现,在例接受抗CTLA-4治疗、抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗的患者中,共有例患者发生甲亢。该研究利用混合效应模型估算出ICPi治疗引起甲亢的总体发生率为2.9%(95%CI,2.4%-3.7%)。不同ICPi治疗方式引起的甲亢发生率有所不同,抗PD-L1方案的发生率为0.6%(0.2%-1.8%),抗CTLA-4方案的发生率为1.7%(0.8%-3.8%),抗PD-1方案的发生率为3.2%(1.7%-5.7%),抗PD-1药物nivolumab联合抗CTLA-4药物ipilimumab方案的发生率为8.0%(4.1%-15.3%)。接受nivolumab联合ipilimumab治疗的患者发生甲亢的风险显著高于单用抗CTLA-4治疗的患者(OR:4.27,95%CI:2.05-8.90,P=0.)。此外,该研究还发现接受抗PD-1治疗的患者中甲亢的发生率高于接受抗CTLA-4治疗的患者,但在校正多种混杂因素后无统计学意义(OR:1.89,95%CI:1.02-3.52,校正后P=0.13);接受抗PD-1治疗的患者中甲亢的发生率显著高于接受抗PD-L1治疗的患者(OR:5.36,95%CI:2.04-14.08,校正后P=0.)。

Morganstein等人主持了关于ICPi相关甲状腺功能异常的最大的单中心研究,结果证实接受ICPi治疗的患者甲状腺功能异常(包括临床或亚临床甲减或甲亢)的发生率相对较高,且在接受抗PD-1药物nivolumab联合抗CTLA-4药物ipilimumab治疗的患者中发生率最高。该研究共纳入例患者,56例(30%)患者出现甲状腺功能异常,其中单用抗CTLA-4药物ipilimumab治疗的患者发生率最低(29/,23%),单用抗PD-1方案的患者发生率居中(18/46,39%),接受ipilimumab联合nivolumab治疗的患者发生率最高(9/18,50%)。该研究排除标准包括:治疗引起的垂体前叶功能减退的患者;接受ICPi治疗前已出现甲状腺功能异常的患者;基线甲状腺功能未检测的患者。

ICPi相关原发性甲状腺功能异常的

自然史

ICPi相关甲减和甲状腺毒症

ICPi相关甲状腺功能异常大多为无痛性甲状腺炎,从开始接受ICPi治疗后的数周或数月内发病。在生化方面,甲状腺功能可能会出现明显异常,例如FT4在甲状腺毒症时显著高于测定上限,在甲减时显著低于测定上限。在临床方面,即使实验室检查明显异常,大多数患者仅有轻微症状,意味着甲状腺激素水平急剧变化的同时,患者的甲状腺功能仍暂时处于正常。随后如果未经适当的处理,患者可能会出现甲状腺功能异常引起的严重症状。临床或亚临床甲状腺毒症通常是患者的首发表现,随后其甲状腺功能通常会转归为正常状态,再经数周或数月后进展至甲减。另一部分患者以临床或亚临床甲减为首发表现,可为一过性或永久性。患者自接受ICPi治疗直至出现甲状腺功能异常的时间通常较短(常在数周之内),并且可在接受单次ICPi治疗后发生。在ICPi相关甲状腺功能异常的病例系列中,自接受ICPi治疗至出现甲状腺功能异常的中位时间在18-天。另有报道患者自接受ICPi治疗直至出现甲状腺功能异常的时间最早在治疗后7日发生,最晚在治疗后3年发生。

Lee等人对45例单中心ICPi相关甲状腺功能异常的患者进行了回顾性研究,纳入患者均接受了抗PD-1药物nivolumab或pembrolizumab治疗或抗PD-1药物nivolumab联合抗CTLA-4药物ipilimumab治疗,该研究主要对其自然病程进行分析。在78%(35/45)的患者以甲状腺毒症为首发表现,22%(10/45)的患者以甲减为首发表现。在35例以甲状腺毒症为首发表现的患者中,80%(28/35)的患者随后进展为甲减。在以甲状腺毒症为首发表现的患者中,接受ipilimumab联合nivolumab治疗的患者发生甲亢的中位时间为21天(7-64天),单用抗PD-1治疗的患者发生甲亢的中位时间为47天(14-天)。以甲减为首发表现的患者发病时间长于以甲状腺毒症为首发表现的患者,接受ipilimumab联合nivolumab治疗的患者发生甲减的中位时间为63天(24-天),单用抗PD-1治疗的患者发生甲减的中位时间为70天(27-天)。有四项研究对ICPi相关甲状腺毒症从发病至缓解或转归为甲减的时间进行了分析,结果显示中位时间在4-7周。基于以上发现,甲减的发病时间长于甲状腺毒症的发病时间,且甲状腺毒症可转归为甲减,因此有理由推断破坏性甲状腺炎是ICPi相关甲状腺功能异常的潜在原因。

许多其他研究也同样发现患者接受ICPi治疗后发生甲状腺功能异常的过程为临床或亚临床甲亢进展为甲减或甲状腺功能正常。DeFilette等人对99例接受抗PD-1药物pembrolizumab治疗的黑色素瘤患者的研究发现,17例(17.2%)患者在研究期间出现甲状腺功能异常。其中12例(12.1%)患者出现甲状腺毒症(1级3例,2级8例,3级1例),12例患者中的9例由甲状腺毒症进展为甲减。另外6例(6.2%)患者单独发生甲减,在发生甲减的15例患者中,1级为3例,2级为12例。值得注意的是,99例患者中有76例(76.8%)联合抗CTLA-4药物治疗,在发生甲状腺功能异常的17例患者中,15例(88.2%)患者同时联合抗CTLA-4药物ipilimumab进行治疗。

ICPi治疗引起的临床甲减需要左甲状腺素替代治疗,以下研究中对于临床甲减的患者使用左甲状腺素治疗的情况如下:12/12,10/15,10/10,8/10,7/10,6/6,3/5。

ICPi相关Graves病

如前所述,大多数ICPi相关甲状腺毒症可能是由于破坏性甲状腺炎引起甲状腺激素释放入血所致。持续刺激内源性甲状腺激素产生的ICPi相关Graves病较为罕见但仍有报道,已报道两例抗CTLA-4治疗引起的Graves病患者。Azmat等人描述了一位67岁男性恶性黑色素瘤患者在接受抗CTLA-4药物ipilimumab治疗第二个疗程后发生Graves病,生化检查表现为TSH降低,FT3升高,FT4升高,促甲状腺激素结合抑制性免疫球蛋白(thyroidstimulatingimmunoglobulin,TSI)升高,I扫描显示甲状腺在6小时和24小时的摄碘率弥漫均匀升高,符合Graves病的特征。该患者随后使用抗甲状腺药物甲巯咪唑进行治疗,FT3和FT4水平恢复正常后,再次接受抗CTLA-4治疗。该患者最终接受了左颈部黑色素瘤转移灶切除术以及甲状腺全切术,术后病理结果显示甲状腺结节性乳头状增生,符合Graves病的特征。Gan等人描述了一位55岁男性恶性黑色素瘤患者在接受抗CTLA-4药物tremelimumab治疗8年后,出现持续数月的体重下降,生化检查表现为TSH降低,FT3升高,FT4升高,抗甲状腺过氧化物酶抗体(antithyroperoxidaseantibody,TPOAb)升高,促甲状腺激素受体抗体(antithyrotropinreceptorantibody,TRAb)升高,该患者随后使用卡比马唑和左甲状腺素治疗(阻断与替代疗法)12个月,停药后甲状腺功能恢复正常,继续使用tremelimumab进行治疗。此外,还有一位接受抗CTLA-4药物ipilimumab治疗后发生Graves眼病的女性患者,该患者在使用ipilimumab治疗4年后出现甲亢。

ICPi相关原发性甲状腺功能异常的

病理生理学

CTLA-4是自身免疫性甲状腺疾病(autoimmunethyroiddisease,AITD)的主要易感基因,包括Graves病和桥本氏甲状腺炎,而这些基因多态性在ICPi相关甲状腺功能异常中发挥的作用尚不清楚。

有两项研究通过流式细胞仪来检查ICPi相关甲状腺功能异常患者中免疫细胞群。Delivanis等人在一下三组人群进行流式细胞分析:健康志愿者、自身免疫性甲状腺炎患者、抗PD-1药物pembrolizumab引起的甲状腺炎患者。研究发现在pembrolizumab相关甲状腺炎患者中具有更多的CD56+CD16+自然杀伤细胞,以及CD14+CD16+单核细胞表面HLADR表达增加。该研究同样比较了三组人群外周血T细胞的PD-1水平,结果显示pembrolizumab相关甲状腺炎患者T细胞表面未检测到PD-1,而在健康志愿者和自身免疫性甲状腺炎患者中PD-1在T细胞的表达接近。以上研究结果提示,pembrolizumab相关甲状腺炎患者中免疫介导甲状腺功能障碍的机制与自身免疫性甲状腺炎患者不同。

Torimoto等人对一位抗PD-1药物nivolumab引起的甲减患者的外周血淋巴细胞进行流式细胞分析。研究结果显示,患者血液样本中的卵泡辅助性T细胞(follicularhelperT-cell,Tfh)百分比在nivolumab治疗前后出现明显变化,从基线时的0.9%增加至nivolumab治疗后2周时的3.1%,而在nivolumab停药4个月后Tfh细胞百分比下降至1.2%。基线时,患者甲状腺功能正常,TPOAb以及TgAb阳性。使用nivolumab治疗后,两种抗体滴度增加并出现甲减,需要长期左甲状腺素治疗,且超声检查显示,甲状腺呈低回声并出现萎缩。Tfh细胞表达的PD-1在B细胞的成熟、活化以及抗体产生等方面均发挥重要作用。Torimoto等人认为抗PD-1治疗通过抑制Tfh细胞中PD-1/PD-L1抑制性信号通路,进而增强了Tfh细胞的增殖,导致甲减的发生。而在AITD患者中发现循环中的Tfh细胞百分比升高与Graves病和桥本氏甲状腺炎患者中TPOAb、TgAb、TRAb的升高相关,也证实了Torimoto等人的假说。

甲状腺自身抗体

作为ICPi相关原发性甲状腺功能异常的

潜在生化标志物

TPOAb、TgAb

研究发现一般人群中TPOAb、TgAb滴度升高的发生率在10.4%-18.8%,且女性的发生率是男性的两倍或更高。在许多ICPi相关甲状腺功能异常的病例中发现TPOAb、TgAb滴度升高,而目前尚不清楚甲状腺自身抗体与ICPi相关甲状腺功能异常的发生是否存在因果关系,以及基线时甲状腺自身抗体升高是否增加ICPi相关甲状腺功能异常的发生风险。已在多例ICPi相关甲状腺功能异常患者中发现,当出现甲状腺功能异常时,其甲状腺自身抗体滴度并未升高,提示TPOAb、TgAb并不是ICPi相关甲状腺功能异常发生的必要因素,ICPi相关甲状腺功能异常的发病机制可能并不涉及甲状腺自身抗体,或其他未能检测的甲状腺自身抗体参与其发病机制。TPOAb、TgAb升高可能出现在基线之前或ICPi药物治疗后,而即使ICPi药物治疗后甲状腺自身抗体升高也未必一定发生甲状腺功能异常。甲状腺自身抗体升高的机制可能是由于破坏性甲状腺炎引起甲状腺抗原暴露,进而发生体液免疫应答的结果。

基线TPOAb、TgAb升高可能是发生ICPi相关甲状腺功能异常的危险因素,但仍需更多研究加以证实。Maekura等人对TPOAb、TgAb在抗PD-1药物nivolumab相关甲减中的预测价值进行了研究。该研究纳入53例非小细胞肺癌患者,测定基线时TPOAb、TgAb水平。结果发现9例患者基线TPOAb呈阳性,其中4例(4/9,44%)患者出现ICPi相关甲减;而在44例基线TPOAb呈阴性患者中,只有1例(1/44,2%)发生ICPi相关甲减。基线时发现9例患者TgAb呈阳性,其中5例(5/9,56%)发生ICPi相关甲减;而44例基线TgAb呈阴性患者并未发生ICPi相关甲减。

Osorio等人在另一项纳入48例黑色素瘤患者的研究中测定其基线时以及抗PD-1药物pembrolizumab治疗期间TPOAb、TgAb的水平,测定时间为第一疗程前、第二疗程前,以及此后每两疗程后。甲状腺功能异常的定义为至少连续两次TSH异常,并最终需要治疗。研究结果显示11例患者(11/48,23%)TPOAb或TgAb呈阳性,其中4例患者基线时TPOAb或TgAb呈阳性,7例患者在pembrolizumab治疗后TPOAb或TgAb转为阳性。此外,10例发生甲状腺功能异常的患者中有8例TPOAb或TgAb呈阳性,而38例未发生甲状腺功能异常的患者中只有3例TPOAb或TgAb呈阳性(80%vs8%,P0.0)。该研究结果提示,ICPi治疗后甲状腺自身抗体阳性与ICPi相关甲状腺功能异常的发生存在相关性。然而,由于对ICPi疗法的监测已常规纳入TSH与FT4,因此另行测定患者治疗后甲状腺自身抗体水平在增加经济成本的同时并不能提高ICPi相关甲状腺功能异常的诊断率。

TRAb

TRAb,包括TSI和促甲状腺激素结合抑制性免疫球蛋白,已在一些ICPi相关甲状腺功能异常的病例研究中进行测定,大多数受试者结果呈阴性。只在一个病例系列中发现在甲状腺功能异常初期,高TSI的发生率较高(5/8,63%),但值得注意的是,TSI仅为轻度升高,且没有患者发生甲亢。该研究结果提示,在一些ICPi相关甲状腺功能异常患者中,可能出现破坏性甲状腺炎与Graves病共存,而破坏性甲状腺炎引起的甲减可能掩盖TSI对甲状腺的刺激作用。

ICPi相关原发性甲状腺功能异常的

临床表现与生化特征

甲状腺毒症

ICPi相关甲状腺毒症症状通常较为轻微且缺乏特异性。乏力、体重下降、心悸是已报告ICPi相关甲状腺毒症病例中最常见的症状。此外,甲状腺毒症的其他临床表现包括怕热、颤抖、震颤、焦虑、排便次数增加。体格检查可见心动过速、高皮温、眼睑迟滞、深肌腱反射活跃。偶见心房颤动,特别在老年患者中。大多数ICPi相关甲状腺毒症患者为轻度或中度(1级、2级),在一项纳入37项RCT研究的荟萃分析中,例接受ICPi治疗的患者中甲状腺毒症的发生率为3.6%,只有7例发生3级或以上的甲亢,发生率为0.10%。ICPi引起严重的甲状腺毒症进而导致甲状腺危象的情况较为罕见,通常甲状腺危象临床表现为高热和休克。

甲减

与ICPi相关甲状腺毒症相似,ICPi相关甲减的症状同样轻微且缺乏特异性。乏力、体重增加是已报告的ICPi相关甲减患者中最常见的症状。甲减的其他临床表现为怕冷、便秘、皮肤干燥。体格检查可见心动过缓、皮肤干燥粗糙、面部浮肿、眶周水肿、舌肿胀、深肌腱反射迟钝。大多数ICPi相关甲减患者为轻度或中度(1级、2级),在一项纳入38项RCT研究的荟萃分析中,例接受ICPi治疗的患者中甲减的发生率为1.9%,只有9例发生3级或以上的甲减,发生率为0.12%。此外,已有报道ICPi相关甲减病例未经治疗,可出现粘液性水肿昏迷,表现为精神状态下降和低体温。

ICPi相关原发性甲状腺功能异常的

临床管理

鉴于ICPi相关甲状腺功能异常的发病率较高,且疾病发展速度之快,因此我们建议定期进行甲状腺功能测定。具体而言,我们建议在ICPi治疗前测定基线TSH和FT4,以及每次输注前测定TSH和FT4,至少测定5个疗程。此外,由于甲状腺功能异常的症状(如疲劳、排便次数改变)常为非特异性,易与恶性肿瘤的症状重叠,因此我们建议在所有接受ICPi治疗的患者中,或所有在接受ICPi治疗后出现上述症状的或者中测定TSH和FT4。

值得注意的是,区分原发性甲减和继发性(中枢性)甲减是十分重要的,因为当出现中枢性甲减时应考虑到垂体炎的可能性,并进一步评估垂体-其他靶腺轴是否存在功能障碍,特别是中枢性肾上腺皮质功能不全。如若不及时干预,未经治疗的肾上腺皮质功能不全可能会危及生命。此外,对于同时发生甲减和肾上腺功能不全的患者,应在甲状腺激素替代治疗前进行肾上腺皮质激素替代治疗,因为对于未经治疗的肾上腺皮质功能不全患者,直接进行甲状腺激素替代治疗可能会诱发肾上腺危象。原发性甲减的特征是TSH升高、FT4降低,而中枢性甲减的特征是FT4降低,但TSH同样降低或在正常范围。

甲状腺毒症

临床甲状腺毒症的典型特征为TSH降低、FT4升高,而亚临床“甲亢”的特征为TSH降低,但FT4在正常范围。值得注意的是,TSH降低而FT4在正常范围同样为中枢性甲减的特征,应与垂体炎引起的垂体前叶功能不全进行鉴别。在这种情况下,应更深入了解患者的临床特征,若怀疑为亚临床“甲亢”,应评估其T3水平是否升高;若怀疑为垂体炎引起的中枢性甲减,应评估其肾上腺皮质激素以了解是否发生肾上腺皮质功能不全。

大多数病例都是轻度临床甲状腺毒症,可进行对症治疗。β-受体阻滞剂(例如,口服普萘洛尔10mg-30mg,一日三次;或当脉率次/分,口服阿替洛尔25mg-50mg,每日一次)可用于由β肾上腺素能受体介导的症状,如心动过速、心悸、震颤、焦虑、怕热等症状,当甲状腺毒症缓解后可停药。目前尚无关于皮质类固醇激素对ICPi相关甲状腺功能异常影响的系统研究。根据我们的经验,不推荐常规大剂量皮质类固醇激素用于ICPi相关甲状腺毒症的治疗,但对于严重甲亢患者或合并有心血管并发症的老年患者,可以考虑系统应用大剂量皮质醇类固醇激素。我们不应使用抗甲状腺药物来治疗ICPi相关甲状腺毒症,因ICPi相关甲状腺毒症的病因是甲状腺炎,而非甲状腺激素合成增多。对于ICPi相关甲状腺毒症患者,我们推荐每2-3周连续监测TSH和FT4,因ICPi相关甲状腺毒症可迅速进展至甲减,曾报道2例因接受抗PD-1药物nivolumab治疗引起甲状腺功能异常的患者,其TSH水平在4周内从正常范围上升至50。

甲减

临床中甲减的典型特征是TSH升高、FT4降低,亚临床甲减的典型特征是TSH升高而FT4在正常范围。当患者出现ICPi相关甲减时,对于没有心血管疾病史的年轻患者,我们建议左甲状腺素以0.8μg/kg的起始剂量进行替代治疗。对于TSH≥10mIU/L的亚临床甲减患者,我们同样建议左甲状腺素替代治疗。此外,我们建议在左甲状腺素替代治疗4-6周后复查TSH和FT4,并根据结果调整左甲状腺素剂量。对于已知患有冠心病的患者,我们建议以低起始剂量(12.5-25μg,每日一次)进行左甲状腺素替代治疗,并在服药4-6周后复查TSH和FT4,根据检查结果和症状调整左甲状腺素剂量。因老年患者(大于65岁)在左甲状腺素过度替代时更易出现严重的副作用,包括心房颤动、骨质疏松性骨折,且与年轻患者相比,老年患者中更小剂量的左甲状腺素便可使TSH达标,老年患者TSH正常值范围也更高,因此对于老年患者,应以低起始剂量进行左甲状腺素替代治疗,并更加频繁地监测甲状腺功能,将TSH水平控制在4-6mIU/L。

既往甲减

对于正在接受ICPi治疗的既往甲减患者,应继续密切监测其甲状腺功能,因为在ICPi治疗后甲状腺激素替代治疗的剂量可能会发生变化。一项纳入3例既往甲减患者的研究表明,排除结肠炎以及药物引起的肝脏代谢速度增加等原因,患者在接受抗PD-1药物pembrolizumab治疗后出现严重的甲减,需要既往两倍剂量的左甲状腺素进行替代治疗。另有两项研究也同样发现既往甲减患者在接受ICPi治疗后需要增加左甲状腺素替代治疗剂量。此外,既往甲减的患者中仍有可能在接受ICPi治疗后出现短暂的甲状腺毒症。

甲状腺自身抗体和甲状腺成像

由于绝大多数ICPi相关甲状腺毒症患者能够自行缓解或最终转归为甲减,且并非为Graves病,因此常规测定的甲状腺自身抗体尚未证明具有意义,包括TPOAb、TgAb、TRAb(TSI和促甲状腺激素结合抑制性免疫球蛋白)。而甲状腺成像价值同样有限。甲状腺超声可见与甲状腺炎一致或不一致的特征,如不均匀回声或弥漫性低回声。放射性碘或锝-99m摄取率通常降低,符合甲状腺炎的特征。然而,许多患者在接受增强CT检查时使用含碘造影剂,接触碘造影剂可降低放射性碘的摄取,进而降低甲状腺放射性碘摄取试验的可靠性。

测定TSI并在至少1个月内没有碘暴露的基础上结合放射性碘试验,可有助于疑似Graves病的ICPi相关甲状腺毒症患者的正确诊断,例如存在甲状腺肿大、Graves眼病、持续性甲状腺毒症的患者。

18-氟正电子发射计算机断层扫描(18FDG-PET/CT)在ICPi相关甲状腺功能异常患者中可表现为18FDG的摄取率呈弥漫性增加,符合甲状腺炎的特征。这一发现可能是甲状腺功能异常的早期征象,因此我们建议所有甲状腺18FDG摄取率呈弥漫增加的患者测定TSH和FT4水平。

甲状腺功能异常时的ICPi是否继续治疗?

ICPi有道的甲状腺炎是否应用激素?

在以往报道的绝大多数ICPi相关甲状腺功能异常病例中,ICPi治疗会继续进行。在适当的监测和治疗下,ICPi相关甲状腺功能异常是可控的,因此ICPi治疗在大多数轻至中度甲状腺功能异常的患者中可继续进行。目前尚未有关于高剂量皮质类固醇激素对ICPi相关甲状腺疾病影响的研究,因此不建议在ICPi相关甲状腺功能异常患者中常规应用高剂量皮质类固醇激素。

ICPis和内分泌疾病系列

PARTIII

免疫检查点抑制剂和垂体炎

内容:

关键要点和概述

发病率和流行病学

病理生理学

临床,生化和影像学表现

临床管理

ICPi是否继续治疗

有关ICPi相关垂体炎

关键要点

垂体炎是与ICPi治疗相关的最常见的内分泌IRA之一,尤其是ipilimumab(伊匹单抗)。

ICPi相关的垂体炎通常在ICPi开始后数周至数月内发生。

ICPi相关性垂体炎的症状和体征可能是非特异性的,最常见的是头痛和疲劳。

ICPi相关性垂体炎的主要临床影响是一种或多种垂体激素的缺乏。在ICPi相关的垂体炎中观察到的最常见的垂体前叶激素缺乏是TSH(中枢性甲状腺功能减退症)、ACTH(中枢性肾上腺皮质功能不全)和FSH和LH(低促性腺激素性性腺功能减退症)的缺乏。GH缺乏和泌乳素水平异常(如果出现异常,通常是降低)相对不太常见,但也可以看到。尿崩症(DI)极为罕见。

来自ICPi的中枢性甲状腺功能减退症和低促性腺激素性性腺功能减退症可能是短暂的,这些激素轴的垂体功能可能会自发恢复。在大多数情况下,ICPi相关的中枢性肾上腺皮质功能不全似乎是永久性的。

在影像检查中,大多数与ICPi相关的垂体炎病例中可以发现轻度至中度的弥漫性垂体增大,并且是敏感的和特异性的垂体炎征兆。垂体增大通常在几周内消退。占位效应(例如压迫视交叉)很少见。

治疗包括支持治疗,以及左旋甲状腺素,皮质类固醇和雌激素/睾酮等激素的替代治疗,这取决于垂体激素缺乏情况。

概述

垂体炎是是一种罕见的疾病,可以根据病因分类为原发性或继发性,并基于组织病理学分为淋巴细胞性、肉芽肿性、黄瘤病性、浆细胞性(IgG4相关性)或混合性等。关于病因学,原发性垂体炎是指垂体孤立性的炎症(仅影响水体);与此相对应的,继发性垂体炎描述的情况是与全身性疾病(如结节病,肉芽肿伴多血管炎,血色素沉着症,淀粉样变性或组织细胞增多症)、感染(如肺结核,梅毒或真菌感染)相关的垂体炎;另外可包括药物性(如免疫调节药物,包括ICPi剂)。

垂体炎的组织病理学,可见垂体中某些细胞类型的特征性浸润来。

淋巴细胞性垂体炎的特征在于垂体的弥漫性淋巴细胞浸润。

肉芽肿性垂体炎的特征在于组织细胞和巨细胞浸润垂体,形成肉芽肿。

黄瘤性垂体炎的特征在于泡沫性组织细胞(富含脂质的巨噬细胞)浸润垂体。

浆细胞(IgG4相关)垂体炎(PlasmacyticorIgG4-relatedhypophysitis)的特征在于垂体的IgG4阳性浆细胞浸润。

淋巴细胞性垂体炎是最常见的垂体炎形式,主要影响女性。它与妊娠有关,通常发生在妊娠晚期或产后期。另外,在20-50%的病例中,淋巴细胞性垂体炎也可能与自身免疫性疾病有关。

垂体炎可导致垂体功能障碍,尤其是垂体前叶(腺垂体),引起垂体前叶产生的一种或多种激素缺乏。中枢性肾上腺皮质功能不全和中枢性甲状腺功能减退症是临床上最需要


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